随着机械人过程自动化(RPA)以及AI本事的一口气成熟，药物警惕数字化接连跳级改造，完结了ICSR递交法规的RPA更新和AI实施，遵照分别地域监管机构乞请主动增加相关ICSR递交，降低药物警备本钱和提拔成效，告终企业药物警告的数字化转型。
[摘要]药物警觉是药品全人命周期材料料理的紧张内容，是保障大家用药和平的吃紧方法。全班人国首版《药物警告质地照顾典范》(GVP)的发布激劝了我国药物警觉才干的建筑。开发健全全班人国药物警备制度和体制是目前药品监管机谈判药品上市愿意持有人(MAH)亟待统辖的强盛标题和挑衅。个例幽静性告诉(ICSR)递交原料保险体例摆设，是鞭策企业药物警卫制度筑筑和政府与企业危险疏通的有效路途。本联系基于国内外医药企业在ICSR递交中面临着的术语区别、体例对接混杂性以及递交关规性央求等方面的挑衅，凭据细密质地办理(TQM)“人、机、料、法、环”思路，对ICSR递交质料保障中的人员吁请、信息系统、数据质量、准绳表率、质料意识和诚挚文化等重心实行解析，以满足政府和企业危急沟通过程中的药物戒备乞求。
药品安全事闭国民公众身段健康和性命冷静。2019年8月26日发布的《中华黎民共和国药品收拾法》大白 “国家兴办药物警备制度，对药品不良回声及其大家们与用药有合的有害响应举办监测、区别、评估和限定”。2021年5月10日国务院办公厅公告的《国务院办公厅对付全面强化药品禁锢才智兴办的执行看法》(〔2021〕16号)提出“设置国家药物警惕体系”“订定药物警备质料打点典型”等。2021年5月13日，国家药品看守处理局宣布的我们国首版《药物警告质地看护模范》(GVP)，进一步激励了我们国药物警备才智的配置。设置健全全班人国药物警戒制度和体例是短暂药品监管机媾和药品上市容许持有人(MAH)亟待处分的宏伟问题和挑拨。
GVP哀求MAH将“药品不良反响关照关规性”的质料限制指标纳入整体GVP材料目的。向羁系机构递交个例镇静性告诉(individual case safety reports，ICSR)是药物警戒灵活中一项基本性、合规性、高频率工作。MAH或兴盛药物临床考核的药品存案申请人应遵从法例端正的递交局限、时限及措施，及时、确切地杀青递交吁请。ICSR递交可遴选电子传输方式。兴办、存在和维护ICSR递交干系过程和文件记载，是药物机警审计或拘押机构的检查项之一。
ICSR递交虽是悉数安定性通告顾问流程中的末尾办事，但却又是GVP闭规性的沉染指标之一。若出现高频或大量的告诉延迟递交，遵循药企的质地照望体系，惟恐将被纪录为出现项。眼前，国内企业ICSR递交过程中的质量保险存在较多标题，需要进一步梳理各举措、理清流程和分明关头要素等。鉴于此，本研究模仿国际人用药品登记武艺融洽会(ICH)指南文件和本质意会，体认和总结当前国内个例药品不良回响通告以E2B Gateway方法递交历程中面临的问题，梳理ICSR递交过程中质料保护要点，以期为魁伟药物警戒从业人员供给实际参考。
药物警备是药品全人命周期原料照望的紧要内容，药物戒备制度的设置是保证集体用药幽静的要紧保障。囚禁机构推行强迫性收拾的本事接济包罗国内已奉行的不良回声监测和告诉看护关联规则、ICH发表的技能指南，以及另日的数据看护本领楷模等(见表1)。片刻国内外药物警戒制度依旧与互联网本事相调解，ICSR和定期平和性刷新关照(PSUR)也已完成电子化流程策画和施行。
申办者递交ICSR，内容应该完好、楷模、准确，符合关连哀求。其中“递交”，英文submission，指MAH或药品注册申请人按递交规矩，在规则时限内向拘押机构递交满意要求的ICSR，并获得凿凿回执的完备历程。“递交”现已成为全球药物警卫行业风气用语。基于来历国和递交国的不同，ICSR递交有两种典型。当泉源国与递交国同等，则称为国内递交；如来历国与递交国区别，则称为跨国(环球)递交。
禁锢机构，英文可表示为Health Authority或Regulatory Authority，欧盟常揭发为National Competent Authority，凡是指国家层面的药品看守照顾局限/机构。我们们国与药物鉴戒闭连的监禁机构严浸包罗国家药品看守照拂局药品评议焦点/国家药品不良反映监测中枢和国家药品监督顾问局药品审评中枢。常见的国外药品羁系机构有欧洲药品照应局(EMA) 、美国食品药品照看局(FDA)、英国药品和强壮产品处理局(MHRA)、韩国食品和药品安总计(MFDS)和日本药物及调节用具照望局(PMDA)等。
医药行业手脚压迫性禁锢的行业，需要与羁系机构团结精细引导，传递药品安静性消休；从药品羁系角度，全班人国领会章程“药品照顾该当以人民强壮为主题，相持风险照望、全程管控、社会共治的法例，建立科学、肃静的监督料理制度，详尽提升药品质料，保险药品的安好、有效、可及”。
ICH E2B紧张是有关ICSR数据电子传输的系列指南文件。E2B Gateway递交，又称网合递交，指数据调度任职，即ICSR源委编制对体系的技术传输，发送方凭单 ICH E2B(R2/R3)或其我ICH成员国/地区指南的E2B指挥规矩，以E2B榜样向接管方举办数据电子传输(EDI)的要领，并赢得正向完结的无缺进程，Gateway属于EDI传输。
基于讯息化体系的ACK(acknowledgement，确认)递交回执是一种文件新闻，是通知发送方发送可引申标记讲话(ICSR XML)文档的办理境况，发送方可凭据ACK文件消歇选取进一步的管理方法。ACK囊括ICSR XML文档音讯团体照看境况和每份ICSR的接管情况。每份ICSR接受退步的样子由多个条款组成，条款之间行使分号分隔，每个条件容貌数据元素验证失利的起因，或是元素之间关系性验证失利的原由。
且则，医药行业中对“个例知照向监管机构递交”的药物警备专业术语名称称谓区别，如“通知”和“递交”，而大家国GVP常采选“提交”一词。CIOMS VI做事组告诉中曾提到为了简易，不常或许会混用“知照”和“递交”两个术语。可是，因“告诉”和“递交”对应的英文分袂为“reporting”和“submission”，本咨询感觉二者留存性子区别 。
当局限或机构向药物机警处理个人知照不良事件时，此处“向药物警卫部分告诉”和“向囚禁机构告诉”的寄义并不一致。若都行使“告诉”一词，畏惧会形成：①未提及“告诉”器械，易污浊；②舛误认为一旦向羁系机构知照，会对企业幸运，畏惧会感化内部不良事情上报率。所以，本商量创议医药企业里面、各机构凹凸须归并对“递交”术语的相识。
2003年，ICH E2B工作组更改E2B(R2)指南；2005年5月，公布校勘版E2B(R3)并供大众接洽；2012年11月，告竣第4阶段ICSR电子传输指南(E2B)的颁布安排。临时，包括巴西、欧洲、美国、加拿大和日本等多个国家和地区(见表2)已劈头履行E2B(R3)圭表。2017年6月，全部人国投入ICH，2018年6月成为ICH 关照委员会成员，鞭策了我国药品囚系与国际药品囚系的快速接轨，起源合用ICH各级指挥文件。将个例通知递交至监禁机构是企业的主体义务，尽管国内大部分企业尚不剖析E2B内涵和流程，但他们们国2018年颁发的《药物临床考察年光安静性数据疾速关照的模范和举措》了然了疑心且非预期严重不良回响(SUSAR)通知务必以E2B(R3)样板举办递交。
随着全部人国医药企业的速速发扬以及国际化流程的火急需求，医药企业向外洋囚系机构递交ICSR的频率越来越高。日本PMDA、欧盟EMA、韩国MFDS等海外监管机构知晓哀告，医药企业递交的ICSR必需顺从E2B(R3)规范，尽管占有成熟质量照顾体例和药物戒备系统的跨国公司也不各异。而医药企业数据库能否与囚禁机构胜利对接，决定了ICSR递交的关规性。
短促因好多国家已开头行使或跳级至ICH E2B(R3)，因此本地药物警备羁系机谈判医药企业的药物警惕数据库均面临着体系对接和电子传输流程中的各样挑拨。对医药企业而言，首要面临着沟通门径、报错明白和系统跳班等本质题目。①沟通妙技方面，医药企业在正式递交ICSR前，必要提前实行与囚禁机构的编制对接考试；在对接测试方法历程中或者会涉及与禁锢机构的面劈面引导，以及仅过程Jira(一种在线提交音信的疏通办法)筹议互动等非直接的疏通，于是惧怕面临言语不通的寻事。②报错贯通方面，系统测试进程中，所递交的ICSR发作递交回执的报错情景，但对应的地域指南(如《个例镇静性报告 E2B(R3)地区履行指南 》)并未明晰指出，所以只怕面临继续试错的挑战。③体系跳级方面，岂论是国外药物鉴戒数据库，仍旧国内自立研发的数据库，均须要繁荣全球ICSR递交业务，范围国家苦求遵从本土措辞进行递交，有的系统仰求具备承载举世业务、加大装备和跳级及发言翻译的需要，因而只怕面临设置升级的时限寻事。
其余，医药企业在某些国家递交ICSR还面临文件闭规性请求的寻衅。ICSR递交的合规性，片刻各国尚无真实的量化指标。欧盟EMA的GVP以及他国首版GVP提到质地照望及闭规性哀告，其中ICSR递交关规性是其中告急的组成限定。可是，EMA的GVP以及他们国首版GVP均未了然ICSR递交关理的原料指标及其具体的合规阈值。所以，药物警惕从业人员在拟订ICSR递交材料指标时面临着“无章可循”的搬弄。
基于药物警卫制度实施ICSR递交所面临的种种搬弄和不决断状况，本讨论创议挑选详细质地办理(TQM)念路，从“人、机、料、法、环”(5M1E)角度，决心ICSR递交合连的人员、工具体例、数据、进程和企业文化等方面的质料保证重点。
ICSR递交人员凡是分为3种情景：专职、外包及兼职(角色)。①当月度递交ICSR文件量抵达几百份以上、涉及环球多个国家、需要举办翻译时，可研究设置专职递交人员，甚至是专职递交团队。②当月度递交ICSR文件量连结幽静在较大数量(百份以上，几百份以下)，文件中上市后反馈数据和上市前后境外关照等也普通涉列，企业里面又无足够人员完工ICSR递交处事，恐怕在约定经过及原料哀告的基础上，酌情推敲第三方供职商来承受递交办事。③当月度递交ICSR文件量少于百份境况时，倡导由ICSR顾问人员担当ICSR递交任务。ICSR照拂人员对待ICSR递交的熟识程度、策划管事以及问题打点和鉴定上更具优势，特别是对付跨国医药企业，往往碰头临ICSR递交必要符闭各国国情和监管吁请、言语翻译迁徙等处事，因而外地药物戒备ICSR收拾人员负责监禁机构的ICSR递交劳动可能更为伏贴。
“互联网＋药品羁系”实质和听命ICH指南央求的碰着下，医药企业必须齐全ICSR递交的用具或编制，囊括ICH E2B圭臬的药物机警数据库、各国特定的文件递交轨范和药物警惕术语库翻译帮忙工具等。
①采用ICH E2B表率的药物警卫数据库惧怕已成为药物戒备体系中的最低圭臬之一。在数据库中配置分歧的药监机构端口，已毕E2B Gateway电子递交成为当下制药财富界的主流。ICH E2B字段多达300多个，每个数据元素均有特定的验证表率。于是，在采取数据库时，须要确认是否满足ICH E2B规范和符合ICH E2B(R3)模范。
②保护递交的ICSR材料需知足各国特定的文件递交程序。跨国医药企业应具有全球兼并谈话楷模的数据库；一般以英语行为数据库的重要叙话，全球各个国家使用英文举办递交文件的录入和顾问；对非英语国家，在文件照顾完结后，生怕必要对文件中的限制字段或全部字段实行翻译，以本地言语的ICSR举办递交。我们国以华文行为数据库告急路话的医药企业，必要促进英语或日语或其他语种的附庸数据库，知足主语言国家以及非主路话国家的数据看护和文件递交。确切做法包括在各个国家ICH E2B(R3)标准的基本上扩大地区字段，如大家国、欧盟、韩国、日本均有区域字段，满意外地囚系机构的ICSR递交苦求；药物警告数据库需满意可导出地区囚系特定哀告的表格，如Word、PDF文件式子和E2B XML的恳求。
③ICSR原料保障必要完全药物戒备术语库的翻译补助器械。随着人工智能(AI)越来越盛大地运用于数据照料，药物警卫周围特定的术语翻译气派、翻译央求及范例可源委药物警戒翻译协理用具和术语追念卡库竣工，同时还可连续多种发言更改效力，进一步提升ICSR递交的管事收效。
强化所递交的ICSR数据质料包罗深化原始数据的可用性、文件照应的凿凿性和文件下场的可泄露性等质料恳求。
①强化所递交ICSR的原始数据材料。ICSR原始数据的收集流程应尽管实在、完全、切实；向监管机构递交的ICSR均为有效文件，非有效文件则须要随访。应尽惟恐随访或核实，博得更为详尽的音讯，更科学、客观地评估药物－事变组关的合连性。
②强化所递交ICSR照拂的准确性。ICSR需要有合并的录入指南或控制手册等典范，同时药物警告系统中需要设备响应的校验成效，席卷逻辑校验、E2B校验、质料控制(QC)帮助等器材，可提拔ICSR办理质量，可颓唐后续追究和审计的禁锢成本。
③加强所递交ICSR的解散可表露性。需要将总共ICSR递交活跃的过程和结果的记录文件按存档实行合照，在药物警备数据库或其他们文档照料系统中举行存储，以备药品监管机构追查和审计时随时调阅。
各国药物警卫制度包罗GVP等相闭规则杂乱无章，需要陆续跟踪准则改观，举行汇总、下载和存档，并加以清楚和解读，及时刷新药物警告管事流程。须要时，须要酌量增加人力资源和次序装备的加入，以中式三方药物警戒依赖做事。基于当地法令法规和监管机构的质量恳求，需要兴办一套完全的ICSR递交料理体系文件并发生统一楷模，以模范ICSR递交进程，如ICSR递交历程文件包罗标准性央浼、表率操纵经过和质地照顾进程等。见表3。
ICSR递交胜利的轨范是在法规年光内递交至拘押机构，并能收受到确切的ACK回执或界面乐成提交的指点。目前国际上尚无兼并通用的ICSR递交关规性的材料圭臬，种种身分都恐惧引起ICSR递交的延伸，医药企业或机合在现实办事中或许无法完整做到100%的闭规吁请。所以，在设定ICSR递交的质地指标时，可凭证ICSR文件量合理开发递交闭规率，如可笔据欧盟和MHRA及药物警告行业通用原则，筑议以98%活动递交合规目标；可凭据限度囚禁机构率领文件设定低于95%警惕线 加强递交ICSR的时限和真挚意识
ICSR递交告诉者须要恪守时限意识、热诚意识，保证ICSR递交的及时、准确和有效性。ICSR递交有庄重的时限请求。按ICH E2A吁请，举世关于上市前SUSAR通知的递交时限为7/15 d，而上市后通告的递交时限略有区别；上市后报告的递交按所有人国药监仰求为15/30 d。大家们国首版GVP哀求“个例药品不良反映关照应当按正派时限哀告提交。严重不良反响尽速通告，不迟于获知音讯后的15日，非厉重不良反响不迟于获知信息后的30日。跟踪报告听从个例药品不良应声关照的时限提交。知照时限的肇端日期为MAH初次获知该个例药品不良响应且符关最低知照哀告的日期”。于是，ICSR通告的通报者(或者是企业里面员工)应尽惟恐在获知的24 h内实行上报；对ICSR通告的顾问者，应在录入、QC、医学评审、关照告竣锁定及递交性占定等节点上，按照法规的时限落成劳动。尽量ICSR递交关规率是一个显明量化特性的质量指标，在ICSR递交扩张进程中，应长远威苛死守以事实为左证，保持不虚假和诚恳为本的职责素养，从而持续提拔ICSR递交材料。
药物机警制度ICSR递交举动原料处理中的首要次序，过程TQM材料合照的“人、机、料、法、环”想路，依然不妨拆分出诸多质地限度细节，如人员央浼、音信编制、数据材料、流程法度和时限诚实意识等因素，以提升ICSR递交拘押机构的确切性和及时性。随着死板人进程自愿化(RPA)以及AI技能的连绵成熟，药物警戒数字化相连跳班维新，完毕了ICSR递交法则的RPA改造和AI实施，遵命不同地区囚禁机构恳求自动增添合联ICSR递交，低重药物警备资本和擢升效力，告终企业药物警觉的数字化转型。
